必读 | FDA橙皮书里的RLD与RS你了解吗?
栏目:行业动态资讯 发布时间:2018-12-12
FDA对药物申请主要分为两大类:新药申请(NDA,new drug application或大分子生物药BLA)和简略新药申请(ANDA,abbreviated new drug application)。其中,NDA可遵从FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2),而ANDA遵从FD&C 505 (j)。具体可参见下表:

FDA对药物申请主要分为两大类:新药申请(NDA,new drug application或大分子生物药BLA)和简略新药申请(ANDA,abbreviated new drug application)。其中,NDA可遵从FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2),而ANDA遵从FD&C 505 (j)。具体可参见下表:


从上表可看出,505 (b) (1)与505 (b) (2)的区别在于药学研究的资料:505 (b) (1)要求申请者自行提供全套的药物安全性、有效性资料;505 (b) (2)也要求提供,但这些资料可来源于权威的文献或FDA发布的资料,而不需申请者自行全部重新研究。一般像新适应症、新制剂或新生产商变化、剂型变化、规格变化、给药途径或给药方案变化、活性成分(例如不同的盐)变化、或新的或更高数量的活性成分的变化等可考虑505 (b) (2)申请途径。仿制药(ANDA)的申请则不需要提供药物的安全性、有效性等资料,可基于FDA已批准药物的药物临床数据(如RLD)证明它与RLD在某些方面是一样的(如BE)。仿制药需与RLD具有一样的活性成分、适用症、服用方式、剂型、规格、说明书;而在获得ANDA之前,ANDA申请者需弄清被仿制的对象(即对照制剂,如RLD)是谁,并且证明与之具有生物等效性。



目录药品(Listed Drug,LD)


目录药品是指列于FDA橙皮书目录中的药品,它既包括通过505 (b) (1)和505 (b) (2)途径获得批准的NDA,也包括批准的仿制药ANDA,以批准时间为起始时间;以产品规格为单位,每一个规格表示不一样的产品。

FDA批准的每一个产品都会列于橙皮书中,或于“处方药Rx”目录中,或于“非处方药OTC”目录中,或于“撤市产品DISCN”目录中。其中,撤市产品是指已被FDA批准但不再上市的产品,一般是因产品销量问题而撤市;而对于因产品自身的安全性、有效性问题而撤市的产品,会直接剔除橙皮书中。



参比制剂(Reference Listed Drug,RLD)


RLD是指ANDA申报中参照FDA指定的已批准的药物,一般在橙皮书中列出来;申请ANDA的药物需与之具有相同的活性成分、适用症、服用方式、剂型、规格、说明书。一般FDA不会选择505 (b) (2)途径下获取的NDA作为RLD,即使它与505 (b) (1)途径下获取的NDA具有相同的活性成分、剂型、服用方式等等,因为505 (b) (2)部分数据来自于他人之手,并非申请者自行全部完成。但是,有时为了引入仿制药的竞争、提高药?#36820;目?#21450;性,尤其是因增加不同适应症而被批准的505 (b) (2)NDA,FDA也会根据需要指定该505 (b) (2)申请者的产品做为额外的RLD。RLD一旦被选定,ANDA申请者就需根据FDA指定该药?#36820;腞LD为基础进行仿制。


准备申请ANDA前首先选择药?#36820;腞LD,一般可在FDA的橙皮书中可查询到。如果FDA没有指定某药?#36820;腞LD,潜在的ANDA申请者可向FDA咨询关于指定该药品RLD的事情。如果潜在的ANDA申请者选择一个不是FDA指定的RLD、但与RLD具有药学等效性的某个已被批准的药物作为参比制剂,ANDA申请者需根据相关法规向FDA递交“公民请愿书(citizenpetition)?#20445;?#30003;请补加额外的RLD,额外的RLD被FDA批准后才可使用。如果某药?#36820;腞LD出现在“已终止药品目录Discontinued Section”中,且FDA?#21442;?#35828;明该RLD撤市是因为销量问题还是因为产品自身的安全性、有效性问题而终止生产,ANDA申请者需提交公民请愿书,同时ANDA申请者需寻求该RLD撤市的原因是否为安全性、有效性问题,而申请书?#34892;?#21547;有足够的证明能说明RLD撤市的原因是因为销量问题,而非自身的安全性、有效性问题。


若ANDA申请者选择了某个药?#36820;腞LD并进行仿制,且已进行ANDA申报,则是不?#24066;?#26356;换RLD;除非是重新申请一个ANDA,并?#19968;?#20110;FD&C Act 505 (j)进行申报。 



对照制剂(Reference Standard,RS)


RS是FDA选择的一种特殊制剂产品,所有ANDA申请者均需与之进行体内生物等效性试验,用以支持ANDA的获批。为了ANDA的开发,FDA通常只选择一个对照制剂,以确保该仿制药与RLD及其它仿制药最大程度的一致性。一般FDA会首先将RLD作为对照制剂;若产品有多个规格,则只选择被批准药物的最大规格作为对照制剂。如果FDA批准多个产品规格,但仅选择其中一个规格作为对照制剂,那么ANDA申请者可选择其它规格用于除了生物等效性试验之外的实验研究(如溶出试验)。如果RLD因销售原因(而非产品本身的安全性&有效性原因)撤市,FDA则会重新选择前期某个以RLD作为对照制剂而进行仿制的ANDA作为对照制剂;如果有多个ANDA厂家符合这个条件,?#19968;?#24615;成分、剂型、服用方式、规格?#23478;?#33268;,FDA会选择市场销量最大的一家作为对照制剂。


以前,FDA会考虑以下几个方面来决定是否选择一个新的对照制剂:

  • 是否已批准的对照制剂不再销售;

  • 已批准的RLD撤市是因为市场销量原因还是因为自身的安全性、有效性原因;

  • 是否重新选择一个新的对照制剂,就能防止某些特殊药品或某些种药物的市场短缺。


现在,FDA还会考虑目前市面?#31995;?#23545;照制剂数量是否受到限制,以至于部分潜在的ANDA申请者难以获得足够数量的对照制剂用于体内生物等效性研究,这种情况下,FDA也会考虑是否选择一个新的对照制剂,即使现有的对照制剂并不位列于橙皮书“已终止药品目录”中。


FDA一般会首先选择与已撤市的RLD具有治疗等效性、且市场销量最大的一家作为新的对照制剂。但有时也会考虑其它情况,如,是否?#20204;?#22312;对照制剂涵盖了所有RLDs的全部规格(如上所述,有些品种可能不只一个规格或厂家被选为RLD)。


如果潜在ANDA申请者发现:①FDA没有选择对照制剂;②认为其它产品比FDA指定的对照制剂更合理;③FDA已指定的对照制剂位列于“已终止药品目录”中,但FDA还未指定一个新的对照制剂出来,潜在ANDA申请者可向FDA递交相应的“适用性请愿书controlled correspondence?#20445;?#33719;得FDA批准的回复信后才可引用原请愿和回复信中提及的对照制剂。如果FDA批准了一个新的对照制剂,那么,即使前期对照制剂(如已撤市的RLD)?#25351;?#19978;市,新选择的对照制剂通常情况下还是会保留为对照制剂。



参比制剂 Vs 对照制剂


综上所述,RLD为仿制药仿制的对象,ANDA需与之成分、说明书、适用症等保持一致;对照制剂RS为仿制药进行BE的对照对象,所有的ANDA均需与之进行生物等效性试验。


对照制剂一般情况下为RLD,但有时为仿制药ANDA。FDA强调,对于那些被指定为对照制剂的ANDA并非为“第二个RLDs?#20445;?#36825;种说法是错误的。FDA经常收到“公民请愿书”中提及,要求FDA指定第二个RLD,而事实上该ANDA申请者的本意是要求指定新的对照制剂。更关键的是,“第二个RLDs”这个术语容易给ANDA申请者造成误解,会以为他们的ANDA除了需与对照制剂具有生物等效性外,其它方面也应与之一致或类似。对此,FDA强调,尽管FDA选择的对照制剂是为了方便ANDA申请时生物等效性试验的确认,但其它方面的研究仍需与RLD进行比较,应符合505(j)相同性要求。因此,ANDA的说明书信息及处方信息应与RLD进行比较,而非对照制剂;同时ANDA申请者应兼顾RLD的专利期和市场独占期问题。


关于提交申报资料表FDA 356h中基本信息的填写:如果ANDA申请时是以RLD为参考的,那么,基本信息应是RLD;如果ANDA申请时所选的FDA指定的对照制剂非RLD,那么,基本信息应不是该对照制剂的信息,至于是否仍是RLD,FDA则未直接说明。其它部分的信息,如1.12.11、2.7.1、5.2和5.3.1,仍是以对照制剂为主要参考(RLD与RS一致,则为RLD;不一致,则为RS)。


从2017年起,FDA有意将橙皮书中已批准的药物阐述清哪些是RLD哪些是RS。在橙皮书电子版中,有专?#35834;?#26639;目注明是RLD和RS;在橙皮书打印版中,RLD和RS会被不同标?#28508;?#27880;,如RLD会使用“+”标记。



参考资料

1. Referencing Approved Drug Productsin ANDA Submissions

2. Understanding the 505 (b) (2) approvalprocess



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